2017执业药师 药一复习课件 第二章 第三节 化学结构与代谢

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第三节药物化学结构与药物代谢

药物代谢：是通过生物转化将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排泄至体外的过程。

药物的生物转化通常分为二相：

第1相生物转化：也称为药物的官能团化反应，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等。

第Ⅱ相生物转化：是将第1相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分经共价键结合，生成极性更大、易溶于水和易排出体外的结合物。主要与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽结合。

一、药物结构与第工相生物转化的规律

（一）芳环：氧化代谢一环氧化合物_◆酚或二羟基化合物

 在环氧化物阶段若和体内生物大分子如DNA或RNA中的亲核基团反应，生成共价键的结合物，

而使生物大分子失去活性，则产生毒性。

氧化反应的发生与体外相似，供电基使反应易发生，发生在邻对位；吸电基使反应难进行，发生在间位。

药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。

（二）烯烃和炔烃的药物

烯烃一环氧（稳定）一二羟基化合物

蛋白质、核酸等进行烷基化反应，而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。

例如：

炔烃：端基炔烃一烯酮一羧酸

非端基炔烃一酶烷基化反应，使酶不可逆的去活化。

（三）含饱和碳原子的药物(4种情况)

(1)长碳链末端甲基一羟基一羧基[∽-氧化]

(2)链末端倒数第二位碳一羟基

(3)支链的碳原子一羟基

例如：抗癫痫药

(4) sp：碳原子相邻的碳一羟基（重点）

包括：羰基的a-碳原子、双键的a-碳原子、芳环的苄位碳原予

例如：地西泮（羰基的a-碳原子）

例如：芳环的苄位碳原子

（四）含卤素的药物

(1)直接与谷胱甘肽结合而代谢排出体外；

(2)氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应。

氧化脱卤素：生成偕卤醇一消除卤氢酸得到一羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）

（五）胺类药物

可发生两种代谢：N-脱烷基化和脱氨反应（碳单键断裂）；另一是发生N-氧化反应。N-脱烷基化和脱氨反应：具有a-氢原子的胺类，是这类药物的主要和重要的代谢途径之一。

N-脱烷基化的基团，取代基的体积越小越易脱去。叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。

例如：利多卡因脱第一个乙基比脱第二个乙基容易

N-氧化反应：发生在叔胺和含氮芳杂环上。

（六）含氧的药物

含氧药物主要有醚类、醌类、酮类和羧酸类。

(1)醚类药物：O-脱烷基一-OH一-C=O

(2)醇类和羧酸类

-OH一-C=O（羰基化合物）；

伯醇一醛一羧酸（氧化）；

仲醇一部分被氧化生成酮，部分不经氧化而直接经结合反应后直接排出体外。

例如：非甾体抗炎药甲芬那酸

(3)酮类药物：

酮类一仲醇（还原）

不对称酮一引入新的手性碳原子，而产生光学异构体

例如：

（七）含硫的药物

主要有硫醚、含硫羰基化合物、亚砜和砜类

硫醚：S．脱烷基一-SH和S-氧化一．S=O；

含硫的羰基：脱硫；

亚砜：砜或还原成硫醚。

(1)硫醚的S一脱烷基一巯基化合物

(2)硫醚的S一氧化反应：一亚矾一砜

(3)含硫羰基：氧化脱硫，变成氧

含硫羰基主要是碳琉双键(C=S)和磷．硫双键(P=S)的化合物，经氧化代谢后生成碳．氧双键(C=0)和磷．氧双键(P=O)。

-C=S-* -C-O

-P= S-+ -P=O

例如：硫喷妥经氧化脱硫生成戊巴比妥；抗肿瘤药物塞替派在体内可被脱硫代谢生成另一个抗肿瘤药物替哌。

(4)亚砜：氧化成砜或还原成硫醚

例如：非甾体抗炎药舒林酸（前药）

（八）含硝基的药物

芳香族硝基还原生成芳香胺基，-N02一NH2；

经历亚硝基、羟胺过程，羟胺毒性大可致癌和产生细胞毒性。-N02-* -NO一-NHOH一-NH2。

例如：氯霉素中的对硝基苯基经生物转化还原生成对氨基苯化合物

   （九）酯和酰胺类药物一水解

主要有羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺一酸、醇或胺

R-OOCR—R-OH+R-COOH

R-ON02一ROH+HN03

R-OS02R-，ROH+RS03H

R-NH-COR- R-NH2+R-COOH

酰胺也可被N-氧化为羟胺，致癌毒性比较高。己淘汰的药物非那西汀的毒性就是由于产生N_羟基化代谢产物所引起的。N-氧化物，引起高铁血红蛋白症的毒副作用，这是所有含苯胺类药物共有的毒副作用。

二、药物结构与第Ⅱ相生物转化的规律

第Ⅱ相生物转化：是将第1相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分经共价键结合，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，生成极性更大、易溶于水和易排出体外的结合物。

药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应。

（一）与葡萄糖醛酸的结合反应

是药物代谢中较普遍的结合反应，生成的结合产物含有可离解的羧基(pka3.2)和多个羟基，无生物活性、易溶于水和排出体外。

有四种类型：O-、N-、S一和C一的葡萄糖醛苷化。（考点）

例如：如吗啡有3-酚羟基和6—仲醇羟基，分别和葡萄糖醛酸反应生成3-0-葡萄糖醛苷物和生成6-0-葡萄糖醛苷物。

（二）与硫酸的结合反应

不如葡萄糖醛酸苷化结合那样普遍。参与基团主要有羟基、氨基、羟氨基。

只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳定的硫酸化结合产物。

支气管扩张药沙丁胺醇，只有酚羟基能形成硫酸酯化结合物。

（三）与氨基酸的结合反应

是羧酸类药物代谢物的主要结合反应。

羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸；参加反应的氨基酸以甘氨酸较为常见。

（四）与谷胱甘肽的结合反应

谷胱甘肽(GSH)是含有硫醇基团的三肽化合物，硫醇基(SH)具有较好亲核作用，在体内起到清除由于代谢产生的有害的亲电性物质。

谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒的反应。

（五）乙酰化结合反应——去活化

乙酰化反应是含氮基团药物——伯氨基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼和酰肼等的一条重要的代谢途径。形成的结合物水溶性变小（考点）。

乙酰化反应一般是体内外来物的去活化反应（考点）。

例如：

（六）甲基化结合反应——去活性

少见的代谢途径，对一些内源性物质如肾上腺素、褪黑激素等的代谢非常重要。

甲基化反应一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性（考点）。参与甲基化反应的基团有酚羟基、胺基、巯基等。

与乙酰化相似，甲基化反应是降低被结合物的极性和亲水性（考点）。

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