执业药师备考考点：药物化学 非甾体抗炎药

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芳基乙酸类非甾体抗炎药：

1.芳基乙酸类非甾体抗炎药的理化性质、代谢特点和毒性

(1)芳基乙酸类非甾体抗炎药的理化性质芳基乙酸类非甾体抗炎药具有酸性，因而对胃肠道有刺激，且对肝功能和造血系统有影响。

(2)芳基乙酸类非甾体抗炎药的代谢特点芳基乙酸类非甾体抗炎药中，吲哚美辛和双氯芬酸钠口服吸收迅速，代谢产物活性降低或消失;舒林酸、萘美丁酮和芬布芬均为前药，在体内代谢生成活性药物而发挥作用。

(3)芳基乙酸类非甾体抗炎药的毒性芳基乙酸类非甾体抗炎药大都具有酸性，对胃肠道有一定的刺激性，但制成前药后，可减少此类药物对胃肠道的刺激作用。此外，吲哚美辛对中枢神经系统的影响较大，对肝功能与造血系统也有影响，过敏反应和胃肠道反应亦较常见。

2.芳基乙酸类非甾体抗炎药的代表药物

芳基丙酸类非甾体抗炎药：

在研究植物生长激素时发现一些芳基乙酸类化合物具有消炎作用，后对其衍生物进行研究，发现在苯环上增加疏水基团可使抗炎作用增强。4-异丁基苯乙酸是这类化合物中首先应用于临床的抗炎镇痛药，但长期或大剂量应用后，会导致门冬氨酸氨基转移酶升高。在其乙酸基的α碳原子上引入甲基得到布洛芬，其解热镇痛作用增强，且毒性降低，在临床上得到广泛应用。

1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药：

1，2-苯并噻嗪类结构的抗炎药又被称为昔康类。该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。

1.1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药的结构特点

1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药被称为昔康类，是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。本类药物虽无羧酸基团，但因为分子中存在互变异构，亦有酸性，pKa在4～6之间。该类药物对胃肠道的刺激比一般非甾体抗炎药小，为选择性COX一2抑制剂，而对COX—1的抑制作用小。代表药物有吡罗昔康、美洛昔康、舒多昔康、氯诺昔康等，均为抗炎镇痛作用强、毒性小的长效药物。

2.1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药的构效关系

4一羟基一l，2-苯基噻嗪酰胺的通用结构如下所示，当R1为甲基时，此类化合物具有光学活性。氨甲酰取代基R，一般为芳环或芳杂环取代，而烷基取代的活性较差。l，2～苯并噻嗪类非甾体抗炎药为酸性化合物，且N-杂环氨甲酰的酸性要强于Ⅳ一芳香氨甲酰化合物，酸性增强可以稳定整个分子结构。一级氨甲酰的活性要明显高于二级氨甲酰的活性，因为N—H键能够使共振结构式趋于稳定。芳环为邻位取代时，活性变化的规律不明显。而较芳环对位取代的衍生物，其间位取代的衍生物活性明显要高。其中，间位氯取代的衍生物活性高。当取代基R为芳杂环时，pKa一般是2-4之间，抗炎活性增加约7倍。

3.1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药的的代谢过程

此类化合物在人体的代谢很完全，只有大约5%的药物以原型的形式排出体外。在人体的代谢产物主要是毗啶环羟基化与葡糖醛酸结合的产物。除此之外，还有芳环取代的代谢产物。吡罗昔康所有的代谢产物均无抗炎活性。

4.1，2一苯并噻嗪类非甾体抗炎药的代表药物

吡罗，康(Piroxicam)为类白色至微黄绿色的结晶性粉末，无臭。本品在三氯甲烷中易溶，在丙酮中略溶，在乙醇或乙醚中微溶，在水中几乎不溶，在酸中溶解，在碱中略溶。m.P.198～202。C，熔融时同时分解。

选择性C0×-2抑制剂：

非甾体抗炎药抑制COX，抑制炎症部位的前列腺素合成，而产生抗炎作用。但因为抗炎药也使对胃黏膜有保护作用的前列腺素的分泌受到抑制，因而产生胃肠道的不良反应，从而限制此类药物的应用。进一步研究人们发现，COX存在两种亚型，其中COX-2是导致炎症的亚型。

选择性COX一2抑制剂的代表药物：

塞来昔布(Celecoxib)为白色或浅黄色粉末，不溶于水，溶于甲醇、乙醇、二甲亚砜等有机溶剂。m.P.160～163℃。

本品口服吸收快且完全，吸收后广泛分布于全身各组织，可在肝脏中发生氧化代谢，即苯环上4-甲基的羟基化，之后可进一步氧化成羧酸。羧酸代谢物可与葡糖醛酸结合，从尿中排出。

本品的不良反应主要有磺胺过敏反应、消化道反应、神经系统反应以及心血管系统反应等。

本品主要细胞色素P450 CYP2C9代谢，故CYP2C9抑制剂氟康唑能够抑制其代谢而使其血药浓度增高约1倍。此外，抗酸剂能够降低本品的吸收。

本品用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛，也可用于减少家族性腺瘤性息肉患者结直肠的息肉数目的辅助治疗。本品对急、慢性疼痛均无病因性治疗作用。

帕瑞昔布(Parecoxib)为全球种注射用选择性COX一2抑制剂。

本品是伐地昔布的前体药物。作用机制与伐地昔布相似。本品在静注或肌内注射后经肝酶水解，迅速转化为有药理学活性的物质——伐地昔布。本品的半衰期约为22min。本品适用于手术后疼痛的短期治疗。

新结构类型的非甾体抗炎药：

尼美舒利(Nimesulide)为黄色或淡黄色结晶粉末，易溶于丙酮，微溶于乙醇，不溶于水。m.P.148～150℃。

本品属非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛、解热作用。其作用机制可能与抑制前列腺素的合成、白细胞介质的释放和多形核白细胞的氧化反应有关。

本品适用于慢性关节炎(包括类风湿性关节炎和骨关节炎等)、手术和急性创伤后的疼痛，耳鼻咽部炎症引起的疼痛，上呼吸道感染引起的发热症状等。