大环内酯类抗生素

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大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其分子结构特征为含有一个内酯结构的十四元或十六元大环，内酯环上羟基与去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。主要有红霉素、麦迪霉素和螺旋霉素等。

此类抗生素在生物合成过程中产生结构近似、性质相仿的诸多成分。

当菌种或生产工艺改变时，可造成产品中各成分比例不同，因而影响产品质量，另外，由于分子中存在内酚键，故对酸、碱都不稳定，在体内也易被酯酶所分解，不论发生苷键水解、内酯环开环或脱去酰基反应，都可使其丧失或降低抗菌活性。

1. 红霉素 是由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素A，红霉素B和红霉素C。通常所说的红霉素即指红霉素A，其他两个组分红霉素B和红霉素C则被视为杂质。红霉素A是由红霉内酯与去氧氨基糖和红霉糖缩合而成的碱性苷。红霉内酯环为14个原子的大环，环内无双键，偶数碳原子上共有6个甲基，在C-9位上有一个羰基，C-3, C-5, C-6, C-11, C-12共有5个羟基，内酯环的C-3氧原子与红霉糖相连，C-5氧原子与去氧氨基糖连接。

红霉素水溶性较小，只能口服，但在酸中不稳定，易被胃酸破环。为了增加其在水中的溶解性，用红霉素与乳糖醛酸成盐，得到的盐可供注射使用。

为了增加红霉素的稳定性和水溶性，可将红霉素5位氨基糖上的2’羟基与各种酸制成各种酯，如可配制混悬剂供儿童服用红霉素碳酸乙酯，在酸中较稳定并适于口服的红霉素硬脂酸酯和依托红霉素;可使红霉素苦味消失的琥乙红霉素，它虽在水中几乎不溶，但到体内水解后释放出红霉素。

琥乙红霉素为红霉素5位氨基糖2’羟基与琥珀酸单乙酯所成酯。

在体内可水解释放出红霉素而起抗菌作用，本品在胃酸中稳定，且无味，这些特点使其在临床上被广泛使用，成为口服红霉素的替代品种。临床用途与红霉素相同。

由于红霉素结构中存在多个羟基以及在其9位上有一个羰基，因此在酸性条件下不稳定，易发生分子内脱水环合。在酸性溶液中，红霉素C-6上羟基与C-9羰基形成半缩酮的羟基，再与C-8上氢消去1分子水，形成脱水物。脱水物C-12上羟基与C-8, C-9间双键加成，得螺环缩酮。然后其C-11羟基与C-10上的氢消去1分子水，同时水解成红霉胺和红霉糖，并失去抗菌活性。因此，将C-6羟基和C-9羰基进行修饰，便得到一系列新红霉素半合成衍生物药物。

2. 克拉霉素 为白色或类白色结晶粉末，有引湿性。-89°~-95°。克拉霉素是对红霉素C-6位羟基甲基化后得到的衍生物。C-6位羟基甲基化以后，使红霉素C-9羰基无法形成半缩酮而增加其在酸中稳定性。克拉霉素耐酸，血药浓度高而持久。对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原微生物有效。体内活性比红霉素强2~4倍，毒性低2~12倍，用量较红霉素小。

克拉霉素口服吸收很好，口服生物利用度在50%~55 %，对细胞色素P450酶有抑制作用，和其他药物一起使用时需注意。

3. 罗红霉素 是红霉素C-9肟的衍生物。研究过程中发现，若将9位红霉糖羰基改换成肟或腙后，可以阻止C-6羟基与C-9羰基的缩合，可以增加其稳定性，但体外抗菌活性比较弱;当将C-9肟羟基取代后，可明显改变药物口服生物利用度，口服给药时体内抗菌活性较好，毒性也较低。罗红霉素是从一系列O-取代红霉素肟衍生物中得到的一个活性好的药物。罗红霉素较好的化学稳定性，抗菌作用比红霉素强6倍，在组织中分布广，特别在肺组织中的浓度比较高且作用时间也优于红霉素。

4. 阿奇霉素 是将红霉素肟经贝克曼重排后得到的扩环产物，再经还原、N-甲基化等反应，将氮原子引入到大环内酯骨架中制得的个环内含氮的15元环大环内酯抗生素。阿奇霉素由于其碱性增大，故对许多革兰阴性杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期比较长。由于阿奇霉素具有较好的药代动力学性质，可用于多种病原微生物所致的感染，特别是性传染疾病，如淋球菌等的感染。阿奇霉素抗菌谱与红霉素相近，但作用比红霉素强4倍，对军团菌的作用比红霉素强2倍。